Os efeitos multissistêmicos dos agonistas de GLP-1 por meio da ativação da AMPK

Os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (ARGLP-1) têm demonstrado reduzir o peso corporal e os níveis de glicemia. Evidências provenientes de ensaios clínicos randomizados indicam que os ARGLP-1 apresentam efeitos que ultrapassam a perda de peso e o controle glicêmico, incluindo impacto positivo sobre a mortalidade cardiovascular e possível redução do risco de câncer de próstata.

Observa-se que alguns dos efeitos benéficos dos ARGLP-1 sobre o sistema cardiorrenal-metabólico (CKM) ocorrem antes da perda de peso, por mecanismos ainda não totalmente esclarecidos, mas de relevância para o manejo clínico e o desenvolvimento de novas terapias.

Neste contexto, propõe-se a hipótese de que os ARGLP-1 atuem por meio da indução de restrição calórica e da ativação da proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK). Essa via poderia contribuir para explicar a eficácia particular dos ARGLP-1 e indicar um mecanismo comum compartilhado por outras abordagens terapêuticas eficazes no contexto CKM, como o uso de salicilatos, metformina, estatinas, além de hábitos saudáveis relacionados à dieta e à atividade física.

Estudos mostram que a semaglutida reduz a ingestão energética em aproximadamente 24%, sem alterar a taxa metabólica em repouso. A restrição calórica, por sua vez, ativa a AMPK, que inibe o complexo 1 do alvo mecanístico da rapamicina (mTORC1). Os ARGLP-1 parecem ativar a AMPK tanto de forma direta quanto indiretamente, em consequência da restrição calórica que promovem.

A ativação da AMPK está associada à redução de processos inflamatórios, o que sugere que a inflamação pode inibir essa via e contribuir para a fisiopatologia de doenças cardiovasculares, renais e metabólicas.

Em síntese, os ARGLP-1 parecem exercer seus efeitos por meio de dois mecanismos principais: restrição calórica e ativação da AMPK. Essa dupla via pode estar relacionada aos benefícios observados sobre o sistema cardiovascular, renal e metabólico, bem como a alguns efeitos adicionais, como a redução do risco de determinados tipos de câncer, incluindo o de próstata.

A compreensão mais aprofundada dessas interações pode contribuir para o aprimoramento da prática clínica e para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas integradas dentro da prática ortomolecular.

Referência:
Schooling CM, Yang G, Soliman GA, Leung GM. A Hypothesis That Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists Exert Immediate and Multifaceted Effects by Activating Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase (AMPK). Life (Basel). 2025 Feb 7;15(2):253. doi: 10.3390/life15020253. PMID: 40003662; PMCID: PMC11857512.
Disponível em: https://www.mdpi.com/2075-1729/15/2/253